Veinte años después de que una pandemia fúngica devastara la civilización, el endurecido superviviente Joel opera en una tiránica Zona de Cuarentena de Boston. Encargado de llevar clandestinamente a Ellie, una resistente chica de catorce años, hasta el grupo rebelde Fireflies, Joel emprende un emotivo y peligroso viaje a través del país por ciudades en ruinas que la naturaleza ha comenzado a reclamar.
Sobrevive a encuentros viscerales contra despiadados saqueadores y aterradores Infectados como Clickers y Bloaters. Rebusca materiales para mejorar armas de fuego, fabrica cuchillos y cócteles molotov sobre la marcha, y combina tensas infiltraciones sigilosas con desesperados tiroteos en tercera persona en un mundo donde cada bala y recurso cuenta.